Entresto (association de sacubitril-valsartan) – le petit nouveau qui sauve des vies dans l’insuffisance cardiaque : ce que l’on doit savoir à l’urgence pour cette molécule…
Vous allez bientôt voir apparaître sur vos profils médicamenteux de vos insuffisants cardiaques avec dysfonction systolique une nouvelle molécule : l’Entresto, commercialisée par Novartis. Cette association de sacupril (un inhibiteur de la néprilysine) et de valsartan (Diovan, un ARA) a récemment été approuvée pour le traitement de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection < 40% de classe NYHA II-III. L’étude PARADIGM-HF parue dans le NEJM en septembre 2014 a révélé un bénéfice sur la mortalité et sur la durée avant une première hospitalisation pour décompensation cardiaque (diminution relative de 20%, absolue de 4.8%, NNT de 21 sur 2.25 an pour ces deux événements combinés) par rapport à l’enalapril (Vasotec, un IECA qui avait prouvé sa valeur pour réduire la mortalité dans les études CONSENSUS et SOLVD, voir ci-bas). Si on regarde seulement la mortalité de toute cause dans l’étude PARADIGM-HF, on note une diminution absolue de 2.8%, pour un NNT de 36 sur 2,25 ans, un résultat tout de même cliniquement significatif. Ce bénéfice est d’autant plus notable qu’il a été réalisé en surcroît au traitement médical optimal qui incluait les bétabloquants, les antagonistes des minéralocorticoïdes, les diurétiques et parfois le pace-défib / resynchronisation cardiaque… donc chez des patients déjà très bien traités selon les guides de pratique. Il est certain que le coût de la médication est élevé, soit d’environ 2500 $ par an ou 7 $ par jour. Cependant, une étude récemment parue dans le JAMA en décembre 2015 a démontré un bon rapport coût efficacité pour ce traitement qui sauve des hospitalisations et des vies, avec un coût par QALY de 50 915 $ (voir Daniel A. Ollendorf et al. ci-bas). On peut donc prévoir avec confiance que cette molécule viendra remplacer à moyen terme les IECA et les ARA chez une grande proportion de vos insuffisants cardiaques avec dysfonction systolique.
Que devez-vous savoir pour vos patients à l’urgence sous cette molécule ?
L’administration d’Entresto augmente l’effet des peptides natriurétiques et de la bradykinine. Son mode d’action entrainera donc une diminution de la vasoconstriction et de la rétention sodée (donc un effet hypotenseur et diurétique). Les effets secondaires les plus communs sont donc :
1) Hypotension – les patients qui présentaient une tension artérielle inférieure à 100 mmHg ont été exclus de l’étude; on recommande donc d’éviter de prescrire cette nouvelle molécule chez ces patents. Par ailleurs, le risque d’hypotension est plus grand en présence de déplétion volumique. La monographie spécifie que le médicament ne doit pas être débuté en décompensation cardiaque aiguë, donc moins utile pour nous, dans le contexte de l’urgence. Le risque absolu d’hypotension symptomatique dans l’étude était de 4.8%, pour NNH=21, comparativement à l’enalapril. L’hypotension était le seul effet indésirable plus commun pour l’Entresto que pour le groupe sous IECA.
2) Hyperkaliémie et l’insuffisance rénale aiguë : la molécule contient du Diovan, un ARA. Comme les IECA, l’Entresto nécessite donc un suivi du potassium et de la créatinine. La monographie canadienne suggère d’éviter la molécule en bas d’une clairance de 30 cc/minute et en présence d’une sténose de l’artère rénale. Les patients avec un potassium > 5.2 et une CrCl < 30 ont d’ailleurs été exclus de l’étude. À noter que l’Entresto générait quand même moins d’IRA et d’hyperkaliémie que le dans le groupe sous enalapril, dans cette étude.
3) Angioedème. Comme le sacupril dans l’Entresto augmente les bradykinines, la molécule est contre-indiquée chez tout patient avec antécédent d’angioedème héréditaire, idiopathique ou secondaire aux IECA/ARA. Par ailleurs, l’administration concomitante d’un IECA est contre-indiquée, et il faut attendre un délai minimum de 36 heures si l’on cesse un IECA avant de débuter l’Entresto. En cas d’angioédème, il faut cesser immédiatement le traitement et opter pour un traitement de support, en envisageant le plasma frais. Cet effet est relativement rare, soit de 19 patients dans le groupe Entresto et de 10 dans le groupe enalapril (différence non-significative statistiquement), dans cette étude de 8442 patients.
4) Toux et étourdissements – autres effets secondaires rapportés… à noter qu’il y avait moins de toux dans le groupe Entresto (NNT 33 par rapport à l’enalapril).
Comme les patients que l’on voit à l’urgence sont généralement en état de décompensation aigüe, je ne pense pas que l’Entresto sera fortement prescrit par nous, médecin d’urgence. Néanmoins, il est important de connaître les particularités de ce nouveau traitement et les effets indésirables, parce que nous en verrons certainement les conséquences. Quant aux interactions médicamenteuses, il n’y a pas de risque élevé avec le CYP. On conseille d’éviter l’association avec un AINS, qui est déjà relativement contre-indiquée en insuffisance cardiaque. On suggère aussi de suivre les concentrations sériques de lithium, vu l’effet rénal de la molécule. Finalement, on souligne aussi un risque d’hypotension accru avec le Viagra et une augmentation de la concentration sérique avec l’atorvastatine (Lipitor). Les patients âgés seraient plus à risque d’hypotension.
Je pense qu’il est important de souligner que l’étude PARADIGM-HF était précédée d’une première phase de « run-in » où les patients devaient tolérer deux semaines d’enalapril 10 mg BID puis 2-4 semaines d’Entresto avant d’être randomisés à double insu. Ainsi, sur 10 513 patients potentiels, 8 442 patients ont finalement participé à l’étude (20% des patients n’ayant pas toléré l’un ou l’autre des médicaments pour 2-4 semaines). De ces 8442 patients, 11% des patients sous Entresto versus 12 % des patients sous enalapril ont abandonné le traitement en cours d’étude, en raison des effets secondaires. La molécule semble donc bien tolérée par rapport à un IECA, avec un peu moins d’insuffisance rénale, de toux et d’hyperkaliémie que l’enalapril, mais un peu plus d’hypotension, tel que décrit ci-haut.
Donc, la table est mise pour que cette molécule remplace graduellement les IECA chez nos insuffisants cardiaques avec dysfonction systolique dans les mois et années à venir, surtout si un jour remboursée par la RAMQ. Nous verrons probablement une diminution des hospitalisations pour IC décompensée, mais possiblement une augmentation des hypotensions / perte de conscience / lipothymies et peut-être de rare cas d’angioedème chez ces patients. Il faudra absolument éviter d’ajouter un IECA/ARA chez ces patients, puisque l’Entresto vient remplacer cette classe de médicament dans notre algorithme de traitement de l’insuffisance cardiaque.
J’espère que ces quelques données vous aideront à mieux gérer le patient qui présente de l’Entresto dans son profil médicamenteux. Le personnel infirmier joue d’ailleurs un rôle important dans le dépistage, lors de l’administration du médicament, s’il y a déjà hypotension, hyperkaliémie ou IRA.
Espérant le tout utile,
bonne semaine,
Frédéric Picotte, MD
RÉFÉRENCES et liens connexes
Étude PARADIGM-HF –
McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM‐HF Investigators and Committees. Angiotensin‐neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993‐1004.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409077
Daniel A. Ollendorf et al. Sacubitril-Valsartan for the Treatment of Heart Failure – Effectiveness and Value. JAMA Intern Med. Published online December 21, 2015. http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx…
Swedberg K, Kjekshus J. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). Am J Cardiol. 1988 Jul 11;62(2):60A‐66A.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2839019
Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293‐302.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2057034
www.rxfiles.ca/…/uploa…/…/PARADIGM-HF-Trial-Sacubitril.pdf
http://www.rxfiles.ca/…/Entresto-LCZ696-Acubitril-Valsartan…
